Po śmierci Ptolemeusza VIII Kleopatrze nie udało się przeforsować kandydatury swojego młodszego syna, Ptolemeusza X, na tron Egiptu. Nowym władcą został jej starszy syn Ptolemeusz IX współrządzący początkowo z Kleopatrą II i matką, a po śmierci tej pierwszej tylko z Kleopatrą III. W 115 p.n.e. Kleopatra wymusiła na synu rozwód z Kleopatrą IV i poślubienie swojej ulubionej i uległej córki Kleopatry Selene. W 107 p.n.e. podjęła też próbę zgładzenia Lathyrosa, co się nie powiodło, ale spowodowało ucieczkę króla z kraju i przejęcie pełni władzy przez Kleopatrę i jej preferowanego syna, Ptolemeusza X Aleksandra.

Kleopatra zaangażowała się następnie w walki wewnętrzne w państwie Seleucydów popierając Antiocha VIII Gryposa, za którego wydała swoją córkę Kleopatrę Selene, byłą żonę Lathyrosa. Dowodziła wówczas egipskimi siłami lądowymi, które obległy i zdobyły Ptolemais w 102 p.n.e., przyczyniając się do odparcia sił Lathyrosa próbującego od strony Palestyny wkroczyć do Egiptu.

Pogłębiający się konflikt z synem doprowadził do zamordowania Kleopatry w 101 p.n.e. na rozkaz Ptolemeusza Aleksandra, który pragnął rządzić samodzielnie.