W tym okresie Hohenlohe skupiał się głównie na zarządzaniu swymi posiadłościami. W 1859 r. odwiedził Rzym oraz Berlin i Anglię. Po wojnie prusko-austriackiej opowiadał się za ściślejszą unią z Prusami. Król Ludwik II był jednak przeciwny jakiemukolwiek uszczupleniu swej władzy; zdanie zmienił dopiero po tym, jak Bismarck spłacił jego długi i wsparł go nowymi funduszami. 31 grudnia 1866 r. książę został mianowany ministrem ds. dworu królewskiego oraz spraw zagranicznych i szefem rady ministrów.

Jako głowa bawarskiego rządu czuwał nad scaleniem państw południowoniemieckich z resztą kraju, stając się po Bismarcku jedną z najważniejszych osób w państwach niemieckich. Zajmował się też reorganizacją armii bawarskiej na wzór pruski, przyczynił się do utworzenia Parlamentu Ceł (Zollparlament), w którym został wiceprezydentem. Na początku 1870 r. został zmuszony do odejścia przez koalicję antypruską.