został zmuszony przez legata rzymskiego Akwiliusza do wycofania się z zajętych uprzednio terytoriów, po czym został zaatakowany w 88 p.n.e., z namowy Akwiliusza, przez króla Bitynii Nikomedesa IV Filopatora, swojego dotychczasowego sojusznika, a następnie przez samego Akwiliusza, co dało początek tzw. I wojnie z Mitrydatesem (89–85 p.n.e.).

Klęska Akwiliusza otworzyła przed Mitrydatesem drogę do rzymskiej prowincji Azja; król Pontu zajął ją w błyskawicznej kampanii, witany entuzjastycznie przez mieszkańców większości tamtejszych miast greckich. Tylko niektóre miasta stawiały opór. Wierność wobec Rzymu zachowała m.in. wyspa Rodos, która zdołała się obronić mimo ciężkiego oblężenia.

Po wkroczeniu do prowincji Azja Mitrydates wydał w Efezie edykt, nakazujący Efezjanom w ciągu 30 dni wymordowanie wszystkich przybyszów z Italii bez żadnych wyjątków, mężczyzn, kobiety i dzieci, ludzi wolnych i wyzwoleńców pochodzenia italskiegoAppian z Aleksandrii, Wojny z Mitrydatesem 22.85 – 87.. Ofiarami rzezi (tzw. nieszpory efeskie) padło wówczas 80 tysięcy osiadłych tam Rzymian i Italików. Po zagarnięciu łupów Mitrydates zwolnił miasta greckie w Azji od wszelkich podatków na 50 lat.