Z początku Kolegium Łomżyńskie było szkołą humanistyczną. Do zasadniczych zmian w programie nauczania szkoły doszło w połowie XVIII wieku. Dodano filozofię, fizykę doświadczalną, język francuski i niemiecki380 lat Szkoły Średniej…, s. 14. oraz wykłady z historii i matematyki380 lat Szkoły Średniej…, s. 22.. Nauka w szkole była bezpłatna380 lat Szkoły Średniej…, s. 16.. Nie było ograniczeń narodowościowych i wyznaniowych. Do szkoły uczęszczało ok. 500 uczniów. Budynek szkoły na początku był drewniany. W 1735 roku wzniesiono pierwszy murowany gmach kosztem fundatorki Ewy Szembekowej, natomiast w 1741 roku rozpoczęto budowę nowego kolegium. W momencie kasaty zakonu jezuickiego (1773) nowy gmach nie był dokończony380 lat Szkoły Średniej…, s. 56–57..
Szkoła Pijarska (1774–1807) Po kasacie zakonu jezuitów Komisja Edukacji Narodowej przekazała szkołę pijarom. Zakon pijarski całkowicie podporządkował się zaleceniom KEN. Szkoła miała rangę powiatową i należała do okręgu, którym opiekował się biskup płocki Michał Poniatowski, wkrótce prezes KEN. Przełożony łomżyńskiej szkoły posiadał tytuł rektora.