Po powrocie zyskiwał sławę poety (m.in. dzięki erotycznej komedii Chryzis), pozostając nadal w aktywnej opozycji wobec Eugeniusza IV. Był mistrzem ceremonii konklawe, które powołało w 1439 antypapieża Feliksa V; towarzyszył następnie antypapieżowi jako jego osobisty sekretarz. W 1442 przeszedł na służbę cesarza Fryderyka III w roli sekretarza i nadwornego poety cesarskiego; tym samym powrócił do grona zwolenników papieża Eugeniusza IV. Oficjalnie pojednał się z papieżem w 1445, kiedy przebywał z misją dyplomatyczną w Rzymie. Jednocześnie następowały przemiany w charakterze Piccolominiego, wywołane ciężką chorobą. Dotychczas hołdujący urokom życia, ojciec kilkorga nieślubnych dzieci, stawał się bliższy sprawom duchowym – 4 marca 1446 przyjął święcenia kapłańskie. W tym samym roku brał udział w zwalczeniu wpływów Ligi Elektorów, działającej wbrew interesom zarówno cesarza, jak i papieża.
1447 został mianowany biskupem Triestu; 1448 odegrał ważną rolę przy przyjęciu Konkordatu Wiedeńskiego. W 1450 został przeniesiony na biskupstwo Sieny, które zajmował już do wyboru na papieża.