Dodatkowo, konflikt z Francją podsycił fakt podtrzymania poparcia dla księcia Neapolu, Ferrante, wobec żądań nowego króla Francji Ludwika XI. Pius popadł także w spory z niemieckimi dostojnikami m.in. z księciem Tyrolu, Zygmuntem (został ekskomunikowany) i arcybiskupem Moguncji, Dietherem z Isenburga (został złożony z urzędu). Ponadto papież poróżnił się z czeskim królem, Jerzym z Podiebradów, który zakwestionował wybór Piusa, gdy ten anulował porozumienia pomiędzy katolikami a husytami. Były to główne przyczyny, przez które Pius nie doprowadził do reformy Kościoła i Kurii Rzymskiej. W 1461 roku wysłał swój słynny List do sułtana Mehmeda II, w którym odrzucił Koran i nakłaniał do wyrzeczenia się islamu i przyjęcia chrztu. W 1464 roku wyruszył do Ankony, gdzie miała mieć początek krucjata. Wkrótce potem zmarł tam, lecz został pochowany w Rzymie. mały|454x454px|Grób Piusa II w Bazylice św. Andrzeja „della Valle”. Usiłował powołać do życia nowy zakon rycerski – Zakon Najświętszej Maryi Panny z Betlejem, z siedzibą na wyspie Limnos;