Początki kariery (2001–2005) mały|upright=0.85|McAdams rozdająca autografy (2007) Na dużym ekranie zadebiutowała w kanadyjsko-włoskiej koprodukcji My Name is Tanino z 2002 roku. Za rolę nastoletniej Patsy w następnym filmie, Perfect Pie (2002), otrzymała nominację do nagrody Genie. Jej pierwszym filmem zrealizowanym w Hollywood była komedia Gorąca laska z 2002 roku, w której zagrała postać złośliwej nastolatki, która zamienia się ciałami z drobnym kryminalistą. Jak sama później przyznała, film ten był „ogromnym kamieniem milowym” w jej karierze. Następnie powróciła do Kanady, gdzie wystąpiła w kilku odcinkach telewizyjnego miniserialu komediowego Slings and Arrows.
Przełomem w jej karierze okazał się udział w komedii młodzieżowej Wredne dziewczyny (2004). 25-letnia wówczas McAdams zagrała w niej rolę Reginy George, złośliwej nastolatki będącej przywódczynią grupy licealnych piękności. Film ten osiągnął sukces kasowy w Stanach Zjednoczonych, a krytycy komplementowali go i porównywali do Clueless z 1995 roku. Grę McAdams oceniono przychylnie, a „USA Today” pochwalił jej „talent komediowy”.