Te obowiązki, to m.in.: sprawowanie kontroli nad Mennicą Państwową (US Mint), przechowywanie Wielkiej Pieczęci Stanów Zjednoczonych i przeprowadzanie spisów powszechnych. Większość z nich w ciągu XIX wieku została przejęta przez inne urzędy i agencje rządowe.
29 września 1789 roku prezydent Waszyngton mianował Thomasa Jeffersona – wówczas ministra-ambasadora we Francji – pierwszym sekretarzem stanu.
W dobie Makkartyzmu w latach pięćdziesiątych pod adresem Departamentu Stanu padło wiele oskarżeń. Po zakończeniu zimnej wojny i częściowym otwarciu archiwów w ZSRR potwierdziło się, że wśród pracowników Departamentu Stanu było wielu szpiegów, ale że równie wielu niewinnych straciło wtedy pracę i reputację.
Odpowiedzialność i obowiązki Szef Departamentu Stanu – sekretarz stanu – jest głównym doradcą prezydenta w dziedzinie polityki zagranicznej, jakkolwiek inni politycy mogą mieć większy wpływ na podejmowane przez prezydenta decyzje. W rzeczywistości więc rola Departamentu sprowadza się do wdrażania polityki zagranicznej prezydenta w świecie. Departament wspiera również zagraniczną działalność innych resortów, jak np. Departamentu Handlu (ang.