Paroksetyna wyraźnie hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6, co może prowadzić do zwiększenia stężenia we krwi innych jednocześnie podawanych leków, metabolizowanych przez ten izoenzym, np. trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (np. klomipramina, nortryptylina i dezypramina), neuroleptyków z grupy pochodnych fenotiazyny (np. perfenazyna, tiorydazyna), rysperydonu, leków przeciwarytmicznych z grupy 1c (np. propafenon, flekainid) i metoprololu.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania paroksetyny i metoprololu podawanego w niewydolności serca ze względu na jego wąski indeks terapeutyczny w tym wskazaniu. Jednoczesne stosowanie paroksetyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych może prowadzić do zwiększenia działania przeciwzakrzepowego i ryzyka krwawienia – należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. Jednoczesne stosowanie paroksetyny i NLPZ lub kwasu acetylosalicylowego może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.
Zalecana jest ostrożność u pacjentów stosujących leki z grupy SSRI z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, lekami wpływającymi na czynność płytek krwi lub zwiększającymi ryzyko krwawienia (np.