Wydany w 2004 album pt. Mi Sangre zawierał wiele utworów, które okazały się hitami: „Rosario Tijeras”, „Volverte A Ver”, „Qué Pasa”, „Sueños” i przede wszystkim singel „La Camisa Negra”, który zdobył wielką popularność na całym świecie. Płyta była najlepiej sprzedającym się zagranicznym albumem w Finlandii.
W 2005 singiel „La Camisa Negra” został wykorzystany przez włoskich neofaszystów jako ich symbol.
We 2007 wydał czwarty solowy album pt. La Vida... Es Un Ratico. Tytuł ten został zainspirowany przez matkę artysty, która, gdy Juan dowiedział się o śmierci swojej ciotki, powiedziała do niego: „Tranquilo, mi hijo, que la vida es un ratico” („Spokojnie, synku, życie jest tylko chwilą”). W 2008 otrzymał pięć statuetek Latin Grammy, co w sumie daje liczbę 17 nagród.
W ciągu swej kariery Juanes współpracował m.in. z Nelly Furtado, z którą nagrał trzy duety: „Fotografía”, „Powerless” i „Te Busqué”. Przyczynił się też do stworzenia płyty Tony'ego Bennetta, nagrywając z nim utwór „The Shadow Of Your Smile”. Był to pierwszy raz, gdy Juanes zgodził się śpiewać w języku angielskim. Juanes jest również autorem kompozycji piosenki „No Te Cambio” z albumu Pauliny Rubio.
8 lutego 2009 dostał swoją pierwszą amerykańską statuetkę Grammy za płytę pop.