W sierpniu 1916 roku w Salonikach wykorzystując obecność wojsk ententy zwolennicy Wenizelosa dokonali przewrotu wojskowego, w wyniku którego odłączono północną część Grecji od południowej rządzonej przez zwolenników króla (schizma narodowa). We wrześniu, tuż po przybyciu do Salonik, wezwał naród do obalenia króla oraz zbrojnego wystąpienia przeciwko Państwom centralnym. 9 października 1916 r. utworzył nowy rząd i stanął na jego czele a 23 listopada 1916 r. wypowiedział wojnę Niemcom i Bułgarii.
Czwarta kadencja (14 czerwca 1917 – 4 listopada 1920) Ententa nie uznała pierwotnie nowego rządu obawiając się wybuchu wojny domowej – zrobiła to dopiero w grudniu. Grecja podzieliła się na dwa obozy – wenizelistów i rojalistów. Rojaliści, którzy wciąż rządzili w Grecji południowej ugięli się dopiero w czerwcu 1917 roku po blokadzie morskiej kraju oraz po oskarżeniach króla o złamanie przysięgi. Wenizelos triumfalnie powrócił do Aten jako premier całego już kraju. Po I wojnie światowej Wenizelos niezadowolony z rozstrzygnięć terytorialnych zachęcał Greków do osiedlania się w Smyrnie, co miało dać przewagę liczebną w ewentualnym plebiscycie w Azji Mniejszej.