W 1552 wsparła Maurycego Wettyna w powstaniu książąt, które wraz z towarzyszącą mu inwazją francuską wymusiło na świętym cesarzu niemieckim formalną akceptację protestantyzmu w Rzeszy.
mały|Plan miasta i Twierdzy Kostrzyn z 1700 r. mały|Pomnik Jana z Kostrzyna na placu przed kościołem w Kostrzynie nad Odrą, 1915 r. W 1631, podczas wojny trzydziestoletniej, Szwedzi rozbudowali twierdzę o nowe szańce i raweliny. Od 1646 przez miasto przebiegała ważna linia pocztowa z Berlina do Prus Książęcych. Podczas potopu szwedzkiego (w 1658) Stefan Czarniecki przeprawił się przez Chyżę w kierunku Danii, wówczas także okupowanej przez Szwecję.
W XVIII wieku miasto składało się ze Starego Miasta, Krótkiego Przedmieścia i Długiego Przedmieścia. W 1730–1732 w więzieniu przebywał późniejszy następca tronu Prus Fryderyk II. W roku 1768 tanią siłą roboczą byli konfederaci barscy. Częste i dotkliwe powodzie nawiedzające miasto spowodowały, że w 1785 rozpoczęto prace regulacyjne biegu Warty i Odry. Wykopano kanał Fryderyka Wilhelma, odtąd Warta uchodzi do Odry na północ od twierdzy. W latach 1806–1814 miasto znajdowało się pod okupacją francuską. 2 listopada 1806 – 26 stycznia 1807 komendantem Kostrzyna był gen. Ménard.