1921 Po przeniesieniu siedziby władz nowomarchijskich do Frankfurtu w 1815 Kostrzyn wchodził w skład rejencji frankfurckiej. W 1816 został utworzony powiat kostrzyński, w skład którego weszły Dębno i Boleszkowice.
Około 640 polskich powstańców z powstania wielkopolskiego z 1848 zostało uwięzionych w twierdzy Kostrzyn, w tym Aleksander Babiński, Ignacy Wendziński, Konstanty Borzęcki i Antoni Szymborski, dziadek polskiej noblistki Wisławy Szymborskiej. W czerwcu 1848 uwięzieni powstańcy wzniecili bunt, do którego przyłączyła się część garnizonu. Bunt został stłumiony, ale ostatecznie Prusacy, obawiając się, że Polacy opanują kluczową twierdzę w pobliżu Berlina, zwolnili powstańców
Miasto rozwijało się dynamicznie, a w szczególności Krótkie Przedmieście. Powstały pierwsze fabryki, linie kolejowe oraz nastąpiło ożywienie w żeglugi. Aby ułatwić komunikację między oddalonymi częściami miasta w 1903 uruchomiono linie tramwaju konnego, a w 1925 zastąpiono tramwajem elektrycznym. W roku 1939 liczyło 24 tys. mieszkańców (nie licząc wojska i ich rodzin).
Od września 1939 do stycznia 1945 w obecnej dzielnicy Drzewice funkcjonował niemiecki obóz jeniecki Stalag III C.