Przeciwnicy niewolnictwa odbyli w związku z tą sprawą szereg spotkań, które uznawane są za początki Partii Republikańskiej.
Początkowo Partia Republikańska gromadziła protestantów, robotników, biznesmenów, rolników i po wojnie secesyjnej, również czarnych byłych niewolników. W tamtym czasie partia nie cieszyła się dużym poparciem na południu Stanów Zjednoczonych, które przez niezgodę na zniesienie niewolnictwa, częściej wybierali Partię Demokratyczną.
Republikanie już w 1856 roku wystawili swojego kandydata w wyborach prezydenckich. John C. Frémont zdobył 33% głosów.
Cztery lata później Partia Republikańska była jedną z głównych sił politycznych w kraju. Zdobycie tej pozycji ułatwiła jej sytuacja w kraju. Partia Wigów zniknęła ze sceny, a Partia Demokratyczna była głęboko podzielona.
Pierwszym prezydentem z ramienia Partii Republikańskiej został Abraham Lincoln, który swoją popularność zawdzięczał między innymi zwycięstwie w wojnie secesyjnej. Po secesji Południa, Republikanie zdobyli większość w rządzie, a po wojnie secesyjnej uzyskali trwałą przewagę i mogli samodzielnie sprawować władzę mniej więcej do końca XIX wieku. Po Wielkim kryzysie w 1929 roku, Republikanie stracili większość w Kongresie, a Partia Demokratyczna zyskała przewagę dzięki koalicji poparcia Nowego Ładu.