Po prześladowaniach chrześcijan w IV wieku, Jezdegerd I zwołał w roku 410 synod duchowieństwa chrześcijańskiego, podczas którego powołano do życia odrębny Kościół perski, który odtąd funkcjonował jako część struktury religijnej, administracyjnej i prawnej państwa Sasanidów. Ponadto krajem wstrząsały wojny domowe pomiędzy członkami dynastii wspieranymi przez różne odłamy arystokracji. Państwo odzyskało siły za długich rządów Szapura II (309–379), który stoczył kolejny szereg zwycięskich wojen z Rzymem.
Wkrótce jednak nastąpił długotrwały kryzys, trwający aż do roku 531. Początkowo wynikał on z brutalnej walki, jaką prowadziła arystokracja i kler przeciwko monarchii, chcąc uzyskać jak najwięcej niezależności kosztem jej władzy. Kolejni władcy ginęli w wyniku spisków, a zajęci tłumieniem ciągłych rebelii oraz strachem przed nimi, nie byli w stanie rządzić efektywnie. W drugiej połowie V wieku jednak głównym problemem stało się zagrożenie zewnętrzne ze strony koczowniczego ludu Heftalitów. Peroz I (459–484) został przez nich pokonany i zabity, a jego syn Kawad I (488–496 i 498–531), im zawdzięczał powrót na tron, ale w zamian musiał płacić roczny trybut. Te klęski stały się impulsem do przeprowadzenia reform, które rozpoczął Kawad, a kontynuował jego następca, Chosrow I (531–579).