W 55 p.n.e. sprawował urząd konsula z Krassusem po raz drugi. W tym samym roku, w celu zwiększenia poparcia swojej osoby wśród ludności Rzymu, wybudował pierwszy teatr z kamienia. Na rok 52 p.n.e., w obliczu fali zamieszek wywołanych walką Milona i Klodiusza, został wybrany na konsula bez kolegi na urzędzie (sine collega). Doprowadził później do wyboru na ostatnie pięć miesięcy swojego teścia Metellusa Scypiona na konsula.
Wojna domowa z Cezarem
W styczniu 49 roku p.n.e. konflikt między Pompejuszem i Cezarem przerodził się w otwartą wojnę. Nie mając dość sił do przeciwstawienia się legionom Cezara w Italii, Pompejusz przedostał się do Grecji, gdzie udało mu się zgromadzić znaczną armię. Po zwycięstwie pod Dyrrachium, którego nie wykorzystał, w miesiąc później, 9 sierpnia 48 roku p.n.e., doszło do bitwy pod Farsalos w Tesalii. Wojska Pompejusza poniosły druzgocącą klęskę mimo dwukrotnej przewagi liczebnej, w tym siedmiokrotnej w wojskach konnych. Sam Pompejusz umknął do Egiptu, licząc na poparcie swojego przyjaciela Ptolemeusza XIII.