W turniejach z serii ATP Masters Series w Monte Carlo i Rzymie nie wystąpił, natomiast w Madrycie doszedł do III rundy. Podczas Rolanda Garros Amerykanin doszedł do III rundy, w której zmierzył się z Lleytonem Hewittem. Z powodu nadwerężenia ścięgien w lewym kolanie Roddick poddał spotkanie przy stanie 7:6(6), 4:6, 2:2.
W czerwcu Roddick wystartował w Wimbledonie, gdzie odpadł w III rundzie. W Los Angeles osiągnął drugi deblowy finał w sezonie. Grając w parze z Janem-Michaelem Gambillem, Roddick przegrał spotkanie finałowe z Bobem Bryanem i jego bratem Mikiem 5:7, 6:7(6). W sierpniu Roddick wygrał turniej w Waszyngtonie, pokonując w finale Sjenga Schalkena 6:2, 6:3. W swoim debiucie w turnieju Rogers Cup doszedł do ćwierćfinału. Podczas turnieju w Cincinnati odpadł w I rundzie. W ostatniej imprezie wielkiego szlema – US Open – Roddick osiągnął ćwierćfinał. W walce o awans do półfinału ponownie przegrał z Lleytonem Hewittem.
Na koniec sezonu 2001 Roddick zajmował 14. miejsce w zestawieniu ATP, a w grudniu otrzymał nagrodę debiutanta roku (Newcomer of the Year).