Większość mieszkańców zmarło podczas epidemii w 1497.

XVI–XX wiek mały|Panorama Głogówka z 1636 W myśl zawartych z Janem II Dobrym umów Głogówek wraz z całym księstwem opolsko-raciborskim przypadł królom czeskim z dynastii Habsburgów. Udzielali oni opolskiego lenna m.in. Wazom w latach 1645–1666. W 1561 dominium Głogówka zostało wydzierżawione baronowi Hansowi von Oppersdorff, a w 1593 ród Oppersdorffów zakupił posiadłość z włościami na własność.

Większość mieszkańców miasta była pochodzenia polskiego i czeskiego. W drugiej połowie XVI wieku miasto w obrębie murów miejskich liczyło 114 domów czynszowych i 32 małych domostw, na przedmieściach stało 98 domów, na Winiarach 25, a na Oraczach – 54 zagrody gospodarcze. W Rynku powstał szereg murowanych domów renesansowych. 16 kwietnia 1582 w wyniku pożaru spłonęła prawie cała zabudowa w mieście i na przedmieściach. Zachował się jedynie zamek i domy w jego sąsiedztwie. mały|lewo|Panorama Głogówka z XVI wieku Najstarszy znany druk prawdopodobnie wydrukowany w Głogówku pochodzi z 1625. W latach 1625–1635 i jesienią 1643 w mieście trwała epidemia dżumy. W samym 1643 w mieście i na przedmieściach zmarło przez nią ponad 500 osób.