Swoją pierwszą wyprawę w kosmos odbyła w ramach dziewiczego lotu wahadłowca Discovery. Misja, oznaczona jako STS-41-D, trwała 144 godziny 56 minut i 4 sekundy. Została zrealizowana w dniach 30 sierpnia – 5 września 1984. Resnik uczestniczyła w niej w charakterze specjalisty. Była operatorem zdalnego manipulatora, za pomocą którego zostały usunięte z powierzchni promu kryształy lodu, mogące stanowić zagrożenie podczas powrotnego lotu na Ziemię.
Drugą wyprawą, do której została przydzielona, była misja STS-51-L wahadłowca Challenger, zaplanowana na 1986. Ponownie powierzono jej stanowisko specjalistki misji. 28 stycznia 1986 – 73 sekundy po starcie z Przylądka Canaveral – znajdujący się w fazie wznoszenia wahadłowiec rozpadł się na pułapie 14,6 km. Wraz z Resnik w katastrofie śmierć poniosło sześcioro pozostałych członków załogi: Francis Scobee, Michael Smith, Ronald McNair, Ellison Onizuka, Gregory Jarvis oraz Christa McAuliffe.
Była pierwszą kobietą pochodzenia żydowskiego oraz drugą osobą tej nacji (po Borysie Wołynowie), która znalazła się w kosmosie.
Odznaczenia Congressional Space Medal of Honor – pośmiertnie NASA Space Flight Medal Universal Astronaut Insignia za lot orbitalny (nr 145, pośmiertnie) – Stowarzyszenie Uczestników Lotów Kosmicznych ()