Zagrała główną rolę w filmach duńskiego skandalisty Larsa von Triera. Odważna kreacja żony, badaczki historii czarownic w średniowieczu w dramacie psychologicznym Antychryst (2009) z Willemem Dafoe przyniosła jej nagrodę dla najlepszej aktorki na 62. MFF w Cannes. Za postać Claire w dramacie psychologicznym von Triera Melancholia (2011) z Kirsten Dunst była nominowana do Europejskiej Nagrody Filmowej. Za rolę uzależnionej od seksu Joe w dramacie erotycznym von Triera Nimfomanka (2013) została uhonorowana duńską nagrodą Bodil.
Zasiadała w jury konkursu głównego na 54. MFF w Cannes (2001).
Kariera muzyczna W 1984 debiutowała kontrowersyjną piosenką „Lemon Incest” (Cytrynowe kazirodztwo) w duecie ze swoim ojcem. W 1986 ukazał się jej debiutancki album Charlotte for Ever, gdzie wszystkie piosenki zostały napisane przez jej ojca. W 2000 pojawiła się na płycie Madonny Music w utworze „What It Feels Like for a Girl”. Długie przemówienie Gainsbourga pochodzi z filmu Cementowy ogród, który zainspirował tytuł piosenki. Utwór został ponownie zremiksowany dla pojedynczej wersji w 2001, podczas gdy w trakcie utworu powtórzył się głos Gainsbourga z filmu. Jej piosenki pojawiły się na wielu ścieżkach muzycznych filmów i płytach innych zespołów. 28 sierpnia 2006 ukazał się album 5:55, a przy jego powstawaniu pracowała m.in.