W szczytowym okresie istnienia państwa bułgarskiego, przypadającym na wieki XIII i XIV, Wielkie Tyrnowo było liczącym się w Europie ośrodkiem politycznym, ekonomicznym i kulturalnym. Działały tutaj wówczas znana szkoła malarstwa oraz szkoła piśmiennicza, których organizatorami i znanymi przedstawicielami byli Eutymiusz Tyrnowski oraz Teodozjusz Tyrnowski.
Złoty okres rozwoju miasta zakończył się gwałtownie 17 lipca 1393 roku, kiedy miasto po trzymiesięcznym oblężeniu zostało zdobyte przez Turków osmańskich. Dawna stolica została w znacznym stopniu zniszczona, jednak pod rządami osmańskimi miasto pozostało w dalszym ciągu aktywnym ośrodkiem kultury bułgarskiej, wspierając kolejno liczne powstania przeciwko okupantom:
powstania tyrnowskie w 1598, 1686 i 1700 spisek Wełcza w 1835 powstanie kapitana Diado Nikoły w 1856 rewoltę Hadżi Stawrewa 1862 powstanie kwietniowe w 1876.
7 lipca 1877 roku miasto zostało ponownie wyzwolone i już dwa lata później, od 10 lutego do 16 kwietnia 1879, gościło Zgromadzenie Narodowe, które w tym czasie opracowało pierwszą bułgarską konstytucję, nazywaną Konstytucją Tyrnowską.