Wybór na papieża Po śmierci Hadriana VI, konklawe trwało 50 dni. 1 października 1523 trzydziestu pięciu elektorów zebrało się w kaplicy Sykstyńskiej. Młody wicekanclerz Medyceusz, był popierany przez cesarza, a także zapewnił sobie poparcie Wenecji, z którą prowadził wcześniej korespondencję. Głównym kontrkandydatami byli Pompeo Colonna i Alessandro Farnese. Było także kilku popieranych kardynałów spoza Włoch (m.in. Thomas Wolsey), lecz nastroje w Rzymie nie pozwoliły na elekcję obcokrajowca. Giulio Medici został wybrany 19 listopada 1523.
Pontyfikat Jedną z pierwszych inicjatyw nowego papieża, było zaprowadzenie pokoju pomiędzy władcami chrześcijańskimi, w celu zawiązania szerokiej koalicji przeciwko Turkom. Usiłował więc doprowadzić do rozejmu pomiędzy królem Francji, Franciszkiem I, a cesarzem Karolem V. Działanie to było także powodowane troską o Florencję. Początkowo odmówił Karolowi odnowienia sojuszu obronnego, a po podbiciu Mediolanu (1524) przez Franciszka, zawarł sojusz z francuskim królem i z Wenecją (na przełomie 1524 i 1525). Kiedy jednak Francja poniosła klęskę w bitwie pod Pawią, papież ponownie zwrócił się do Karola. Kolejną zmianę politycznego frontu przedstawił Klemens w maju 1526, kiedy to założył z Francją, Mediolanem, Wenecją i Florencją Ligę Świętą przeciw cesarzowi Karolowi V.