Był zwolennikiem niezależności Portugalii, przyciągnął do swych przekonań jezuitów, z których usług chciał korzystać również w Imperium zamorskim. W 1550 roku ustanowił uniwersytet w Evorze. W latach 1562–1568 regent, opiekował się nieletnim infantem Sebastianem I z dynastii Aviz. Po tragicznej bitwie w 1578 pod Alcácer-Quibir, w której młody Sebastian zginął, Henryk wstąpił na tron Portugalii, w Mosteiro de Alcobaça po otrzymaniu potwierdzenia o śmierci kuzyna. Gdy wstąpił na tron zrezygnował z duchowieństwa, i szukał sposobu na zapewnienie kontynuacji dynastii Aviz, ale jego prośbom nie przychylił się ówczesny papież Grzegorz XIII, który był spowinowacony z Habsburgami.
Pomimo problemów z sukcesją, Henryk I nigdy nie ustanowił swoim następcą kuzyna o Prior do Crato (port. Przeor Crato; Tytuł – najwyższy w hierarchii w zakonie Hospitalários. Nazwa pochodzi od dominium w Crato, które zakonowi przekazał król Sancho II w 1232 roku), ponieważ nie uznawał legitymizmu Dom Antonia. Wskutek tego, po śmierci Henryka nastąpił okres kryzysu w sukcesji tronu portugalskiego. Antonio, Prior do Crato wstąpił ostatecznie na tron, ale nie udało się mu go utrzymać. Stracił go na rzecz swojego kuzyna – Filipa II, króla Hiszpanii.