jeżeli jeden z członków załogi używa trybu powietrze–powietrze, drugi członek załogi może używać trybu powietrze–ziemia bez zauważalnych dla załogi zakłóceń każdego z trybów. Super Hornet może przenosić do 10 pocisków rakietowych typu AIM-120 AMRAAM.
Uzbrojenie F/A-18E/F Super Hornet jest wyposażony w uzbrojenie strzeleckie w postaci działka M61A1/A2 Vulcan systemu Gatlinga strzelające amunicją kalibru 20 mm, oraz 11 węzłów na uzbrojenie podwieszane. Dwa z nich znajdują się na końcach skrzydeł i umożliwiają zainstalowanie pocisków AIM-9 Sidewinder. Centralny węzeł podkadłubowy służy do instalowania zbiornika paliwa lub instalacji do tankowania w powietrzu natomiast na dwóch bocznych węzłach podkadłubowych można podczepić pociski AIM-120 AMRAAM lub AIM-7 Sparrow, albo zasobnik nawigacyjno-celowniczy AN/ASQ-228 ATFLIR. Sześć węzłów podskrzydłowych, z których cztery wewnętrzne mają zwiększony udźwig, umożliwia zainstalowanie szerokiej gamy uzbrojenia bombowego i rakietowego. Łącznie samolot może przenosić pociski AIM-120 AMRAAM (do dwunastu sztuk, w tym po dwa na węzłach o zwiększonym udźwigu), AIM-7 Sparrow, AGM-84 Harpoon, AGM-88 HARM, AGM-45 Shrike, AGM-84E SLAM, SLAM-ER, AGM-62 Walleye, AGM-65 Maverick.