Zarządzeniem Ministra Wyznań Religijnych i Oświecenia Publicznego z 1937 zostało utworzone „III Państwowe Liceum i Gimnazjum im. Króla Jana III Sobieskiego w Krakowie” (państwowa szkoła średnia ogólnokształcąca, złożona z czteroletniego gimnazjum i dwuletniego liceum). Po wejściu w życie tzw. reformy jędrzejewiczowskiej szkoła miała charakter męski, a wydział liceum ogólnokształcącego był prowadzony w typie humanistycznym. Pod koniec lat 30. XX w. szkoła funkcjonowała pod adresem ulicy Jana III Sobieskiego 9.
Podczas okupacji żołnierze niemieccy spalili księgozbiór, a pomoce naukowe, które były w posiadaniu szkoły, zostały wywiezione na terytorium III Rzeszy, zaś gmach został zamieniony na biurowiec. Uczniowie kontynuowali edukację na tajnych kompletach. W zbrodni katyńskiej zginęło 72 absolwentów szkoły, zaś ponad 30 zginęło w KL Auschwitz.
Po opuszczeniu Krakowa przez Wehrmacht szkoła rozpoczęła działalność jako pierwsza placówka oświatowa w mieście, swoje tymczasowe siedziby ulokowały tutaj Krakowskie Kuratorium Oświaty i Śląskie Kuratorium Oświaty, część budynku została wygospodarowana dla potrzeb Liceum im. Nowodworskiego.