Nie zniszczone jednak przez rzymskie wojska przeszło pod nową administrację, zachowując przy tym znaczną autonomię jako miasto nie podbite a sprzymierzone (Colonia Iulia/Augusta Buthrotum). Przeżywało rozkwit w okresie wczesnego cesarstwa, wzbogacone o szereg okazałych budowli publicznych, do czasu zniszczeń wywołanych trzęsieniem ziemi w III wieku. Wciąż jednak stanowiło m.in. ważny ośrodek chrześcijaństwa, będąc od 451 n.e. stolicą biskupstwa Buthrotum, znane już z kultu lokalnego męczennika – św. Terinusa. Również jako ważny ośrodek portowy funkcjonowało aż do VI w. n.e., kiedy kilkakrotnie zostało spustoszone w okresie wielkiej wędrówki ludów.
Średniowieczna historia miasta ściśle wiąże się z walkami toczonymi przez Bizancjum z Normanami i Wenecjanami, a następnie pomiędzy Wenecją i Imperium Osmańskim. Po rozpadzie dotychczasowego cesarstwa Bizantyjczyków w 1204 Butrint dostał się pod władzę despotów Epiru, następnie (od 1386) służył jako twierdza Republice Weneckiej w tej części jej adriatyckich posiadłości. Na krótko została ona opanowana dopiero w 1797 przez napoleońskie wojska Francuzów, wkrótce usunięte, a następnie zajęta przez epirockiego władcę Ali Paszę z Tepeleny, który w 1807 dodatkowo ufortyfikował to miejsce pozbawione już charakteru miejskiego.