W 1147 r. odbyła się wyprawa na Prusy, zorganizowana przez Bolesława Kędzierzawego na fali zainteresowania drugą krucjatą lewantyńską. Prusowie jednak zorganizowali odwet i najechali na polskie ziemie w roku 1149. Kolejne wyprawy w latach 1149–1157 zaowocowały podbiciem części ziem pruskich. Kolejna próba chrystianizacji nie powiodła się na skutek buntu Prusów, a w roku 1166 zginął w karnej wyprawie młodszy brat Bolesława, książę Henryk Sandomierski.
W XIII w. udanego i trwałego podboju Prus dokonali Krzyżacy. Podbici Prusowie przejęli z biegiem lat język i kulturę niemiecką, natomiast na południu i wschodzie zasymilowali się z Polakami (Mazurami) i Litwinami. Pogańskie obyczaje Prusów przetrwały sporadycznie w Sambii do pierwszej połowy XVI w. Jeszcze w 1561 r. pastor z Pobethen opublikował Mały katechizm Marcina Lutra w języku pruskim, jednak mowa ta ostatecznie wymarła na przełomie XVII i XVIII w.