W latach 1940–1941 okupanci sowieccy zesłali na Syberię rodziny polskich policjantów i urzędników. W sierpniu 1941 r. Ukraińska Policja Pomocnicza aresztowała 20 Polaków, w tym 10 nauczycieli, którzy następnie zostali zamordowani w Czarnym Lesie. W latach 1941–1944 z rąk nacjonalistów ukraińskich z OUN–UPA zginęło łącznie 68 Polaków. W 1944 r. dwukrotnie UPA bezskutecznie atakowała oba kościoły, w których bronili się Polacy i Ormianie. 29 lipca 1944 r. Tyśmienicę zdobyły wojska radzieckie. Jednak w wyniku bombardowania lotnictwa niemieckiego znaczna część budynków miasta została zniszczona.
Podczas okupacji hitlerowskiej, w marcu 1942 roku Niemcy utworzyli getto dla żydowskich mieszkańców. Przebywało w nim około 2000. W sierpniu 1942 roku Niemcy ostatecznie zlikwidowali getto. Żydów wywieziono do getta w Stanisławowie.