W czasie rządów Domnitora Aleksandra Jana Cuzy (1859–1866), Catargiu był jednym z liderów opozycji, w tym czasie otrzymywał duże wsparcie od spokrewnionego z nim Barbu Catargiu, znanego dziennikarza i polityka, który został zamordowany w Bukareszcie 20 czerwca 1862 roku. Lascăr Catargiu wziął także udział w tzw. Monstrualnej Koalicji, która obaliła Cuzę, a po akcesji Domnitora Karola I w maju 1866, został przewodniczącym rady ministrów. Jednak nie potrafił współpracować ze swoimi liberalnymi kolegami, Ionem Brătianu i C.A. Rosettim, w wyniku czego zrezygnował z pełnionej funkcji w lipcu.
Po ośmiu innych zmianach ministerialnych, w wyniku kulminacji antydynastycznej agitacji w latach 1870–1871 (sprowokowanej przez liberałów w kontekście wojny francusko-pruskiej), Catargiu utworzył stabilny konserwatywny gabinet, który przetrwał do 1876 roku. Jego polityka, odrzucająca przemoc i przywracająca popularność monarchii uważana była za niepatriotyczną i reakcyjną przez liberałów.