Doświadczenia z eksploatacją szybowców Me 321 wykazały wiele ich wad – trudności ze sterowaniem, holowaniem, a zwłaszcza z obsługą naziemną wymagającą odpowiednich ciągników i dźwigów oraz powrotem na lotnisko bazowe (konieczność dostarczania pomocniczych silników startowych). Wszystko to zdecydowało, że ich potencjał transportowy był wykorzystywany jedynie w znikomym zakresie i zazwyczaj traktowane były jako maszyny jednorazowego użytku. Rozpoczęto więc próby z wyposażaniem szybowców we własny napęd, w wyniku których powstał samolot transportowy Messerschmitt Me 323 Gigant.
Służba Me 321 Gigant powstał jako szybowiec przeznaczony do działań desantowych, nigdy jednak nie pełnił takiej funkcji. Po przekazaniu w lecie 1941 gotowych maszyn Luftwaffe, planowano przemieścić je do Francji w ramach przygotowań do inwazji na Wyspy Brytyjskie, później jednak w związku z inwazją na Związek Radziecki (plan Barbarossa) przeniesiono je na front wschodni. Maszyny Grossraumlastenseglegruppe Me 321 (dywizjonu szybowców o dużym udźwigu) wykonywały tutaj loty transportowe, przewożąc paliwo w beczkach, amunicję, a nawet bomby dla bombowców nurkujących. Wskazane wcześniej niedogodności eksploatacji oraz niekorzystne warunki pogodowe zdecydowały o niewielkim ich wykorzystaniu. Istniały projekty wykorzystania ich do desantu np.