Od 1855 r. miasto było siedzibą powiatu. Wtedy też zaczęły powstawać pierwsze niewielkie zakłady przemysłowe. W 1872 r. Krasiccy nie zgodzili się na przeprowadzenie przez nadrzeczną część parku zamkowego linii kolejowej, stąd też Pierwsza Węgiersko-Galicyjska Kolej Żelazna znalazła się trzy kilometry od miasta, co wywarło ujemny wpływ na dalszy rozwój Leska. W II połowie XIX wieku Lesko, a szczególnie zamek, był ośrodkiem towarzysko – intelektualnym regionu. Przed każdymi wyborami sejmowymi zjeżdżała tu szlachta sanocka. Krasiccy utrzymywali żywe kontakty z wieloma działaczami patriotycznymi i twórcami kultury. Edmund Krasicki – uczestnik powstania 1831, jego syn Ignacy Krasicki – byli działaczami patriotycznymi.
W 1878 r. nawiedza miasto epidemia cholery, a w 1886 r. kolejny, olbrzymi pożar niszczy 134 domy, w tym wszystkie zabudowania wokół rynku i przy obecnej ulicy Unii Brzeskiej. Po pożarze z 1886 r., który strawił zwłaszcza drewnianą część miasta, odbudowano je już jako murowane. Na początku XX wieku w Lesku znajdowały się m.in. tartak, pierwsza w tym rejonie parowa fabryka konserw, rafineria ropy naftowej „Bracia Dym” i fabryka smarów. W czasie I wojny światowej przez Lesko przechodziły oddziały rosyjskie i austro-węgierskie. Rosjanie wycofując się z miasta podpalili zamek.