Władza i godność żupana spoczywała w rękach rodów Drugethów (w XVI i XVII wieku – niemal wyłącznie), Palóczych, Perényich i Rozgonyich.

Po upadku Węgier w XVI wieku Zemplin nie został zajęty przez Turków, znalazł się na wschodnich rubieżach ziem podległych Habsburgom. W latach 1538–1541, 1622–1629 i 1645–1648 Zemplén był włączony do Księstwa Siedmiogrodu. W XVI i XVII wieku ziemie Zempléna były polem walk powstań węgierskich przeciwko Habsburgom. W 1748 roku siedzibą władz komitatu stało się miasto Sátoraljaújhely. W 1910 roku komitat dzielił się na dziesięć powiatów i jedno miasto wydzielone Sátoraljaújhely.

Po powstaniu Czechosłowacji w 1918 roku północna część komitatu została do niej przyłączona i wkrótce utraciła samodzielność administracyjną, natomiast część południowa, pozostała w granicach Węgier, została połączona z węgierską częścią komitatu Abaúj-Torna i z komitatem Borsod w komitat Borsod-Abaúj-Zemplén. Komitat Zemplén był ponownie wyodrębniony w latach 1938–1945, po aneksji przez Węgry pasa ziem na południu i wschodzie Słowacji.