Arbuthnot pojechał do Londynu w roku 1691, gdzie utrzymywał się prawdopodobnie z nauczania matematyki. Rezydował razem z Williamem Pate'm, którego Swift nazwał a „bel esprit.” John opublikował Of the Laws of Chance w 1692, z łaciny (oryginał: Christian Huygens De ratiociniis in ludo aleae.) Była to pierwsza praca o prawdopodobieństwie w języku angielskim. Sytuacja materialna Arbuthnota polepszyła się gdy został on prywatnym nauczycielem Jeffreya Jeffreysa, syna posła. Arbuthnot poznał wówczas wielu matematyków angielskich (John Radcliffe, Isaac Newton, Samuel Pepys). Arbuthnot nie miał dość pieniędzy by uzyskać pełne formalne wykształcenie matematyczne. W 1696 roku wybrał szkocki University of St. Andrews na którym obronił doktorat z medycyny.
Pierwszą satyrę napisał w 1697 w roku w odpowiedzi na An essay towards a natural history of the earth and terrestrial bodies, especially minerals... (autor: John Woodward wyśmiał arogancję autora i błędne rozumienie przezeń Arystotelesa. W 1702 roku przebywał w Epsom, gdzie miał okazje wyleczyć Jerzego Duńskiego, męża królowej Anny. Również około 1702 roku ożenił się z Margaret Wemyss. Wydaje się, że jego pierwszy syn George (na cześć Jerzego Duńskiego) urodził się w 1703 roku. W 1704 roku Arbuthnot został członkiem (ang. Fellow) Royal Society.