W okresie międzywojennym musiała także stawić czoła fali powrotów do prawosławia, będących konsekwencją przemian narodowościowych i politycznych. W tym czasie zarysował się również konflikt między wiernymi narodowości rusińskiej i słowackiej. Pokonanie tych trudności cerkiew zawdzięcza głównie charyzmatycznemu biskupowi Pawłowi Piotrowi Gojdičowi i jego sufraganowi Wasylowi Hopko. Pod jego kierunkiem słowacko-rusińska cerkiew greckokatolicka przetrwała pełen nacisków politycznych okres II wojny światowej. Po aneksji Rusi Zakarpackiej przez Węgry w latach 1938–1939 eparchia preszowska stała się jedyną greckokatolicką jednostką kościelną na Słowacji. 13 marca 1939 Pius XII mianował biskupa Gojdiča administratorem apostolskim części eparchii mukaczewskiej pozostałej w granicach Słowacji.
Najtrudniejszy okres dla cerkwi greckokatolickiej na Słowacji nadszedł jednak po II wojnie światowej. W ślad za zniszczeniem cerkwi greckokatolickiej na Ukrainie, w Polsce i w Rumunii komuniści przystąpili do jej niszczenia w Czechosłowacji. Zsekularyzowano szkoły cerkiewne, upaństwowiono cerkiewne grunty, zakazano wydawania katolickich czasopism, zamknięto katolickie klasztory. W porozumieniu z patriarchatem moskiewskim przygotowywano przymusowe przejście grekokatolików na prawosławie.