Etiologia Jest to choroba dziedziczona autosomalnie dominująco, w większości przypadków stwierdza się mutację genu supresorowego LKB1 (znanego też jako STK11) w locus 19p13.3. Gen LKB1 koduje kinazę serynowo-tyreoninową. Mutacje LKB1 stwierdza się u blisko 100% pacjentów z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku choroby i u około 90% pacjentów bez krewnych z PJS. Około 50% probandów ma rodzica z rozpoznanym PJS i u około 50% wywiad rodzinny w kierunku PJS jest ujemny, ale procent mutacji de novo w genie LKB1 jest nieznany z powodu często subtelnych objawów klinicznych nie pozwalających na rozpoznanie choroby u krewnych probanda, i niskiej dostępności badań genetycznych.
Dowodzono związku z PJS innych loci niż 19p13.3, między innymi sąsiedniego 19p13.4.
Korelacja genotyp-fenotyp W badaniu na 132 pacjentach z PJS ze stwierdzonymi mutacjami w LKB1 stwierdzono, że mutacje w obszarze genu kodującym domenę wiążącą ATP związane są z mniejszym ryzykiem rozwoju nowotworu, podczas gdy mutacje zmieniające sekwencję aminokwasową domeny kinazowej rozpoznającej substrat są częste u pacjentów z PJS i nowotworami.