Opisano ponad 120 mutacji tego genu. Niektóre z nich są nieszkodliwe, ale inne mogą prowadzić do umiarkowanego lub ciężkiego niedoboru α1-antytrypsyny we krwi i do wystąpienia objawów chorobowych. Często występująca mutacja powoduje zmiany aminokwasu w pozycji 342 łańcucha polipeptydowego A1AT z kwasu glutaminowego na lizynę (Glu342Lys). Powoduje to powstawanie polimerów α1-antytrypsyny, które zalegają w hepatocycie (ok. 85%) nie mogąc przejść do krwiobiegu. Polimery tworzą większe kompleksy, które uszkadzają komórki wątroby, prowadząc do jej marskości. W przebiegu innych mutacji też może dochodzić do powstawania polimerów A1AT, ale wolniej i w mniejszym stopniu.
Na podstawie zachowania w elektroforezie dokonano klasyfikacji różnych alleli genu za pomocą systemu Pi (). Prawidłowy gen oznaczono literą M ze względu na migrację w środku pola (ang. – środek), warianty, które migrują szybciej, oznacza się literami A do L, a migrujące wolniej literami N do Z. Genotyp prawidłowy oznacza się jako PiMM lub PiM, heterozygotyczne warianty allela Z oznacza się jako PiMZ, a homozygotyczne PiZZ.