Kariera trenerska Pierwszym prowadzonym przez Simeone klubem był Racing Club Avellanda. W latach 2006–2007 prowadził Estudiantes La Plata, zdobywając z klubem, mistrzostwo Argentyny (Apertura 2006). Od grudnia 2007, przez rok był trenerem River Plate. Później krótko i bez sukcesów prowadził San Lorenzo, Racing Club Avellanda i włoską Catanię.
W 23 grudnia 2011 został wybrany na trenera Atletico Madryt. Pół roku później, zdobył z klubem puchar Ligi Europy. W finale Madrytczycy pokonali Athletic Bilbao (3:0). Simeone został trzecim człowiekiem w historii, który najpierw wygrał Puchar UEFA jako piłkarz (w barwach Interu Mediolan), a potem jako trener.
31 sierpnia 2012 zdobył Superpuchar Europy po pokonaniu londyńskiej Chelsea (4-1). W kolejnym sezonie wygrał Puchar Króla, po pokonaniu w finale Realu Madryt (2:1) na Estadio Santiago Bernabeu. Sezon 2013/14 najbardziej obfitował w sukcesy. Stołeczny klub zdobył mistrzostwo Hiszpanii i doszedł do finału Ligi Mistrzów, który przegrał po dogrywce. Dwa lata później, ponownie zagrał w finale Ligi Mistrzów i po raz drugi przegrywając z Realem Madryt, tym razem po rzutach karnych. W maju 2018, po raz drugi sięgnął po trofeum Ligi Europy, zwyciężając w finałowym spotkaniu Olympique Marsylia (3-0).