W czasie swojej regencji musiała stawić czoło opozycji bojarów pod wodzą książąt Jurija Dmitrowskiego i Andrieja Starickiego – braci zmarłego Wasyla III. Andriej pozornie uznał swego bratanka za wielkiego księcia, jednak w rzeczywistości szykował atak na Helenę. W 1537 r. zmarł w więzieniu w tajemniczych okolicznościach.
Z jej inicjatywy wzniesiono mury obronne dookoła Kremla jako zabezpieczenie przed najazdami z zewnątrz.
W 1534 roku wybuchła kolejna wojna z Litwą. Glińska związała się z obozem Daniela metropolity Moskwy. W 1535 roku przeprowadziła reformę finansów, wprowadzając jednolitą stopę monetarną. W 1536 roku podpisała zawieszenie broni z Litwą.
Coraz większe wpływy zyskiwał Iwan Tielepniew, czemu sprzeciwiała się rodzina regentki. Wybuchł konflikt, w wyniku którego zginęli członkowie obu rodów. Wuj Heleny, Michał Gliński, z jej rozkazu został wtrącony do więzienia, gdzie zmarł śmiercią głodową.
Śmierć Została otruta przez bojarów Szujskich. Pochowana w monasterze Wniebowstąpienia Pańskiego w Moskwie.