W 1183 roku ziemie Cesarstwa od Belgradu po Sofię spustoszyli Węgrzy i Serbowie.
W 1190 i 1193 toczyły się walki o miasto podczas Powstania Piotra i Asena, po zakończeniu którego zostało ponownie włączone do znajdującego się pod panowaniem cara Asena I tzw. Drugiego państwa bułgarskiego. Pomimo tego, że stolicą było Tyrnowo, to Sredec/Sofia od XII do XIV w. była znaczącym centrum handlu i rzemiosła. W 1376 roku miasto pierwszy raz zostało wzmiankowane jako Sofia, jednak wcześniejszej słowiańskiej nazwy Sredec używano jeszcze oficjalnie do połowy XIX wieku.
Panowanie osmańskie W 1382 roku miasto zostało zdobyte przez sułtana osmańskiego Murada I. W 1392 roku stało się stolicą Sandżaku Sofii leżącej na terenie Ejaletu Rumelii. W 1443-1444 polski król Władysław Warneńczyk, podjął nieudaną, fatalną dla siebie, wyprawę przeciwko Turcji i w jej trakcie zajął miasto w dniu 1 grudnia 1443 roku. Po klęsce pod Warną chrześcijańska elita Sofii została unicestwiona, a miasto stało się stolicą osmańskiej prowincji Rumelii. W 1573 roku mieszkało tu 1017 muzułmanów, 257 chrześcijan, 127 żydów i 38 typu romskiego. Sofia pozostawała w rękach Turków osmańskich przez ponad 400 lat, co zachęciło ludność turecką do osiedlania się w Sofii.