Rozkwit kulturowy w XV i XVI wieku spowodował, że Norymberga stała się centrum niemieckiego renesansu. W 1493 w Norymberdze opublikowano Liber chronicarum. W rezultacie wojny o sukcesję w Landshut w granice Wolnego Miasta Norymbergi włączono m.in. miasta Lauf, Altdorf, Hersbruck, Betzenstein. W 1525 miasto przyjęło reformację. W lutym 1541 odwiedził je król Hiszpanii i cesarz rzymski Karol V Habsburg.
Norymberga była znaczącym ośrodkiem drukarskim, z czego korzystali także Polacy. W latach 1508–1518 działalność drukarską prowadził tu Adam Dyon. W 1543 w Norymberdze zostało wydane słynne dzieło Mikołaja Kopernika De revolutionibus orbium coelestium. W 1554 jako pierwszy utwór polskiego kompozytora, wydany poza granicami Polski, światło dzienne ujrzał tu utwór In te Domine speravi Wacława z Szamotuł. W 1698 w Norymberdze Jakub Barner wydał podręcznik chemii Chymia philosophica.
W Norymberdze zmarli autor ołtarza w krakowskim Kościele Mariackim Wit Stwosz (w 1533) oraz jego syn, także rzeźbiarz, Stanisław Stwosz (w 1528).