Premier Autonomii Palestyńskiej W grudniu 2005 został mianowany liderem listy wyborczej Hamasu. W wyborach parlamentarnych 25 stycznia 2006 Hamas zdobył 74 mandaty w 132-osobowej Radzie Legislacyjnej Autonomii Palestyńskiej.
16 lutego 2006 Hamas wysunął jego kandydaturę na stanowisko szefa rządu, które ten objął ostatecznie 29 marca 2006. Po porwaniu 30 czerwca 2006, przez bojowników Hamasu izraelskiego żołnierza Gilada Szalita, premier Hanijja odrzucił apele Izraela o jego natychmiastowe zwolnienie. Doprowadziło to do kilkumiesięcznych walk palestyńsko-izraelskich w Strefie Gazy i poważnego kryzysu w rejonie. Hanijja od samego początku zdecydowanie odmawiał uznania praw Izraela do niepodległości i zachowania zajmowanych ziem.
W odpowiedzi na przejęcie władzy przez Hamas, organizację uważaną przez Stany Zjednoczone za terrorystyczną, Unia Europejska oraz Stany Zjednoczone wstrzymały swoją pomoc finansową dla Autonomii Palestyńskiej. Izrael nałożył dodatkowo sankcje ekonomiczne i ograniczenia w transferze finansowym.
20 października 2006 dokonano zamachu na konwój premiera Hanijji. Samochody z kolumny zostały ostrzelane z broni palnej, a jeden z nich stanął w płomieniach. Hanijja nie odniósł jednak żadnych obrażeń.