Książę próbował również swych sił w polityce. Dwukrotnie, w 1945 i 1950 r., podejmował bezskuteczne próby dostania się do Izby Gmin z ramienia Partii Konserwatywnej w okręgu Chesterfield. W latach 1952–1954 był burmistrzem Buxton. Był parlamentarnym podsekretarzem stanu w ministerstwie ds. Wspólnoty Narodów w latach 1960-1962, ministrem stanu w ministerstwie ds. Wspólnoty Narodów w latach 1962–1963 i ministrem stanu w ministerstwie ds. kolonii w latach 1963–1964. Wszystkie te nominacje zawdzięczał swojemu wujowi, Haroldowi Macmillanowi, który był wówczas premierem. Devonshire powiedział później, że te nominacje były "największymi aktami nepotyzmu w historii". W 1996 r. został kawalerem Orderu Podwiązki. Był również członkiem Tajnej Rady.
19 kwietnia 1941 r. poślubił Deborah Vivien Freeman-Mitford (ur. 31 marca 1920), córkę Davida Freeman-Mitforda, 2. barona Redesdale i Sydney Bowles, córki Thomasa Bowlesa. Małżeństwo to, choć w gruncie rzeczy zgodne, nie uniknęło kryzysów. Dwaj synowie pary książęcej zmarli w dzieciństwie, a książę wdawał się w liczne romanse. Wyszło to na jaw, kiedy wystąpił jako świadek w procesie o kradzież i musiał przyznać, że kiedy włamywano się do jego londyńskiego mieszkania, spędzał wakacje ze swoją młodą kochanką.