W 2003 roku Cassetti przystał na propozycję beniaminka Serie A, US Lecce. 14 września 2003 w 2. kolejce ligowej, w meczu z Anconą Calcio, strzelił gola ustalającego wynik spotkania na 3:1 i był to jego pierwszy gol w karierze w historii występów w Serie A. W 2005/2006 Lecce zajęło 18. pozycję w lidze, co wiązało się z degradacją do Serie B.
Latem 2006 Cassetti zmienił klub. Podpisał 4-letni kontrakt z zespołem AS Roma, która zapłaciła za niego sumę 1,5 miliona euro. W zespole Romy zadebiutował 12 września 2006 w meczu Ligi Mistrzów z Szachtarem Donieck, wygranym przez Romę 4:0. 6 grudnia 2009 roku Casetti strzelił zwycięską bramkę w wygranych 1:0 derbach Rzymu z S.S. Lazio. W 2007, 2008 i 2010 roku został z Romą wicemistrzem Włoch. W 2007 i 2008 zdobył też Puchar Włoch.