Należała do senackiej Komisji Sądownictwa, Komisji ds. Handlu, Nauki i Transportu, Komisji ds. Rolnictwa, Żywienia i Leśnictwa, Komisji Wspólnej Ekonomii i Komisji ds. Zasad i Administracji. W styczniu 2015 weszła w skład zarządu senackiej reprezentacji została przewodniczącą Steering and Outreach Committee, komitetu sterującego Partii Demokratycznej w Senacie.
W 2016 Medill News Service ogłosiło, że w ówczesnej kadencji Senatu Klobuchar napisała najwięcej ustaw, które stały się obowiązującym prawem.
Wybory prezydenckie w 2020 10 lutego 2019 rozpoczęła kampanię w prawyborach Partii Demokratycznej przed wyborami prezydenckimi w 2020 roku. Ogłosiła to na specjalnym wydarzeniu na wybrzeżu rzeki Missisipi w Minneapolis, w czasie śnieżycy.
W trakcie kampanii była oskarżana przez swoich byłych pracowników o złe traktowanie. Zgodnie z oskarżeniami, miała na nich krzyczeć, rzucać w nich przedmiotami ze złości, doprowadzać do płaczu, a także poniżać w mailach, które otrzymywali wszyscy pracownicy. Sama Klobuchar oświadczyła, że bywa surowym szefem, ale nigdy nie poniżała swoich pracowników.