7 maja 1919 roku Wszechnica Piastowska rozpoczęła działalność, a w czerwcu 1919 roku dokonano wyboru pierwszego senatu uniwersyteckiego. Pierwszym rektorem został „ojciec-założyciel” prof. Heliodor Święcicki, który do sprawowania tej funkcji został wybrany aż sześciokrotnie. 10 kwietnia 1920 roku zmieniono nazwę Wszechnicy na Uniwersytet Poznański.
Uniwersytet był jednym z sześciu działających w kraju w Drugiej Rzeczypospolitej. Od początku był ośrodkiem polskiej myśli zachodniej oraz badań niemcoznawczych. Poza prężnie działającą kadrą naukową, sam Uniwersytet przeszedł zmiany strukturalne: w 1921 roku Wydział Prawa i Nauk Ekonomiczno-Politycznych zmieniono na Wydział Prawno-Ekonomiczny, 6 sierpnia 1919 roku utworzono Wydział Rolniczo-Leśny, a 25 kwietnia 1920 roku odbyło się pierwsze posiedzenie Rady Wydziału Lekarskiego. W listopadzie 1925 roku przemianę przeszedł Wydział Filozoficzny – został przekształcony w Wydział Matematyczno-Przyrodniczy oraz Wydział Humanistyczny. Wydział Lekarski pozostawiono w formie niezmienionej.