Kluczowym objawem raka zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych jest żółtaczka zaporowa (cholestatyczna) z odbarwieniem stolca i ściemnieniem moczu. Jest ona pierwszym objawem choroby u 90% chorych z rakiem zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. Żółtaczka może mieć charakter narastający, początkowo pojawia się bez towarzyszących dolegliwości bólowych, choć u części chorych współwystępuje z nią ból brzucha.
Żółtaczce często towarzyszy świąd skóry, który występuje u 66% chorych. U 10% chorych w wyniku zablokowania przepływu żółci i kolonizacji bakteryjnej może dojść zapalenia dróg żółciowych objawiającym się wysoką gorączką, dreszczami, nudnościami, wymiotami i bólem brzucha.
Późnymi objawami choroby są ciągły ból brzucha, osłabienie, złe samopoczucie, utrata masy ciała, kacheksja, nudności, wymioty i wodobrzusze. Ból i dyskomfort w brzuchu występuje u 30–50% chorych, typowo jest objawem nowotworu zlokalizowanego w wątrobie, pojawia w okolicy podżebrowej, najczęściej cechuje się tępym charakterem. U 20% chorych występuje gorączka. U 25–40% chorych w badaniu fizykalnym stwierdza się powiększenie wątroby, a u 10% chorych wyczuwalna obecność guza w jamie brzusznej.