czynnikami zwiększającymi prawdopodobnie ryzyko raka dróg żółciowych u chorych z PSC są palenie papierosów, nadużywanie alkoholu oraz dysplazja lub rak jelita grubego w wywiadzie. Ekspozycja na substancje rakotwórcze występujące w środowisku: PCV, nitrozoaminy, toluen, pochodne benzenu, dioksyny. Palenie papierosów. Kamica dróg żółciowych, zwłaszcza wtórna do przewlekłych stanów zapalnych. Gruczolaki dróg żółciowych (ang. bile duct adenoma). Brodawczakowatość przewodów żółciowych (ang. multiple biliary papillomatosis). Niedobór alfa1-antytrypsyny. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Infekcja HIV i AIDS. Donoszono o przypadkach cholangiocarcinoma u pacjentów z zespołem Lyncha II. Historycznie Thorotrast (radioaktywny środek kontrastujący stosowany w radiologii).
Mimo to wiele przypadków raków dróg żółciowych występuje u pacjentów bez znanych czynników ryzyka.