W 2004 spróbowała swoich sił w wyborach na gubernatora. W prawyborach (4 kwietnia 2004) pokonała urzędującego gubernatora Boba Holdena (co w tym stanie zdarzyło się po raz pierwszy, by urzędujący gubernator przegrał w prawyborach). W wyborach przegrała jednak Mattem Bluntem (dotychczasowym stanowym sekretarzem stanu). Była to pierwsza porażka McCaskill w wyborach powszechnych w całej 20-letniej karierze politycznej.
Senat Stanów Zjednoczonych Claire McCaskill nie straciła swojej pozycji po nieudanej kampanii gubernatorskiej. W 2006 łatwo pokonała partyjnych rywali i stanęła do pojedynku z urzędującym republikańskim senatorem Jimem Talentem. Na miesiąc przed wyborami byli gośćmi programu Meet the Press telewizji NBC. 8 listopada 2006 w głosowaniu powszechnym pokonała Talenta uzyskując 50% poparcie (przy 47% Talenta). Kadencję senatorską rozpoczęła 4 stycznia 2007.
Życie prywatne Obecnie (od kwietnia 2002) jej mężem jest biznesmen Joseph Shepard z Saint Louis i stała się macochą na czwórka dzieci Sheparda. Kiedy McCastill