Wielokrotnie korzystały z niej legiony rzymskie.
Z czasem przełęcz stała się najwyższym punktem historycznego, znanego od średniowiecza pod nazwą Via Francigena transalpejskiego szlaku, którym pielgrzymi z Anglii i Francji wędrowali do Rzymu.
Około 1050 roku na przełęczy wybudowano klasztor kanoników regularnych, założony przez Bernarda z Menthon. Powstał on głównie z myślą służenia jako punkt etapowy wędrującym tędy pielgrzymom. Wkrótce tutejsi mnisi zasłynęli też z niesienia pomocy zagubionym lub śmiertelnie zmęczonym podróżnym, czemu do dziś służy istniejące tu hospicjum. Od nazwy przełęczy wzięła się nazwa rasy psów bernardynów, które pomagały mnichom odszukiwać zabłąkanych podróżnych i do dziś pomagają w górskich akcjach ratowniczych.
Przełęcz znana jest m.in. z przemarszu wojsk napoleońskich, które w liczbie ok. 40 tysięcy przekroczyły ją w roku 1800, by pokonać Austriaków w bitwie pod Marengo.
Wraz z rozwojem europejskiej turystyki przełęcz zaczęła być liczniej uczęszczana przez podróżnych, udających się z zachodniej Europy do Włoch. Czasami stawała się celem wycieczki samym w sobie.