Plan realizacji głównych elementów GPO, czyli „Małego Planu” oraz „Dużego Planu” wymagał szeregu posunięć i decyzji o charakterze politycznym, ekonomicznym, jak również działań nazistowskiego aparatu represji i wojskowych – wzajemnie komplementarnych i uzupełniających się.
Duży Plan 300px|right|thumb|Wysiedlanie Polaków z Zamojszczyzny, w ramach Generalnego Planu Wschodniego, zima 1942/1943
Realizację „Dużego Planu” przyspieszono w czerwcu 1942 i po skróceniu rozpoczęto w listopadzie 1942 akcję wysiedleńczą ludności polskiej na Zamojszczyźnie na terenie Generalnego Gubernatorstwa, która objęła 110 000 Polaków, będąc zarazem pierwszą operacją „Dużego Planu” w ramach GPO. Akcja nie została wykonana według pierwotnych założeń z powodu akcji obronnej polskiego podziemia, znanej jako powstanie zamojskie – tym samym realizację „Dużego Planu” przesunięto ostatecznie na okres powojenny.
Jednym z elementów „Dużego Planu” w ramach GPO, przeprowadzonym w późniejszym terminie, była akcja tzw. ostatecznego rozwiązania kwestii żydowskiej (niem. die Endlösung der Judenfrage), w ramach której wymordowano kilka milionów Żydów zamieszkałych na obszarze, który wówczas obejmował swoim zasięgiem Generalny Plan Wschodni.